小周備孕三年，媳婦的檢查單攢了厚厚一沓。

媳婦查過激素六項。排卵監(jiān)測也沒問題。連輸卵管造影都做了，結(jié)果全正常。

問題在他身上。

精液常規(guī)報告沒查出大毛病，醫(yī)生掃了一眼說質(zhì)量一般注意調(diào)理，開了葉酸片，囑咐他戒煙，少喝酒，平時多活動活動。

小周很聽話。葉酸片擱床頭，每天一粒雷打不動，吃了大半年。

半年后去復(fù)查，拿到報告那一刻他愣在原地。

報告顯示精子濃度跟半年前幾乎一模一樣。

他十分不解，“每天按時按量吃，怎么就沒變化，我的葉酸白吃了？”

后來在生殖中心，醫(yī)生讓他加查了MTHFR基因。結(jié)果出來他就明白了，C677T，TT型。

這種屬于葉酸代謝基因里代謝能力極差的版本。他按時按點的補了大半年的合成葉酸，身體根本轉(zhuǎn)化不動。

小周這樣并不是個例。

有研究表明，我國78%的人群存在葉酸代謝基因變異。

▍一個1400人的研究，揭開真相

2017年，《輔助生殖與遺傳學(xué)雜志》上有篇研究揭開了背后的原因。

葉酸對精子很重要，這有一個前提。

葉酸就是維生素B9，負(fù)責(zé)DNA合成修復(fù)，同時參與甲基化過程。精子生成是人體里細(xì)胞分裂極快的過程，DNA復(fù)制過程十分密集。精原細(xì)胞每分裂一次，都得靠葉酸提供甲基供體來保證DNA結(jié)構(gòu)不出岔子。

缺了葉酸會導(dǎo)致精子濃度下降。活力也會變差。隨著DNA碎片化加重，畸形比例相應(yīng)升高。嚴(yán)重的話受孕率跟著降，好不容易懷上了，流產(chǎn)風(fēng)險也會增加。

備孕男該補葉酸這個結(jié)論本身沒毛病。問題出在各類葉酸之間存在差異。

▍SDF正常，SDI卻悄悄出了問題

2017年8月發(fā)表在JARG上的這篇研究問了一個具體的問題：MTHFR基因C677T位點突變，會不會影響精子DNA的結(jié)構(gòu)？

研究人員篩了1400多名不育患者，按MTHFR基因型分成正常型，伴有CT雜合型，以及TT純合型。然后用流式細(xì)胞儀測SDF看DNA斷裂情況。隨后用SDI看DNA包裝緊密度。

SDF這組數(shù)先出來的。CT型也好，TT型也好，跟對照組一比完全沒差。

按一般邏輯，基因突變后DNA容易受損。數(shù)據(jù)卻明確顯示，突變者的精子DNA斷裂情況并不比正常人多。

結(jié)果SDI那組數(shù)跑完，事情就不一樣了。

TT型患者的SDI直接躥高，p值0.0006，統(tǒng)計上呈高度顯著。CT型也跟著升了，p=0.029。拿20%當(dāng)臨界線去卡，TT型SDI超標(biāo)的比例比對照組高出一大截。

基因突變讓精子DNA結(jié)構(gòu)變得松散。

▍斷了 vs 松了，差別在哪

精子DNA斷裂會直接破壞遺傳物質(zhì)的完整性。就算它跟卵子結(jié)合，后續(xù)胚胎發(fā)育也容易出狀況。

SDI異常代表DNA包裝不夠緊密。

精子成熟時，DNA需要通過魚精蛋白層層折疊壓實，進(jìn)入精子頭部空間。這個過程依賴甲基化反應(yīng)來完成。

甲基化靠甲基供體。

甲基供體靠MTHFR酶把葉酸緩慢的轉(zhuǎn)成活性形式——5-甲基四氫葉酸。

MTHFR正常的話，酶轉(zhuǎn)化效率高，活性葉酸夠用，甲基化跟得上，DNA包裝緊密，SDI就正常。MTHFR一旦突變了，TT型表現(xiàn)尤為明顯，酶活性大幅下降，活性葉酸供不上，甲基化受阻，DNA結(jié)構(gòu)松散，SDI就上去了。

SDF升高代表DNA鏈發(fā)生斷裂，缺失了部分遺傳信息。SDI升高代表遺傳物質(zhì)總量沒少，內(nèi)部結(jié)構(gòu)卻十分松散。胚胎發(fā)育時，精子DNA需要在精確的時間點打開特定基因片段，結(jié)構(gòu)松散會導(dǎo)致基因組表達(dá)混亂。

▍你的精液報告，漏掉了什么

早期胎停，或者出現(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)情況，檢查重點通常在女方身上。包括激素水平測試，子宮內(nèi)膜狀況檢查，同時還會化驗免疫和染色體。這篇研究指出了另一種可能，男方處于MTHFR突變型時，精子DNA結(jié)構(gòu)松散，胚胎在最早分裂的那幾天就會由于基因表達(dá)亂套而停掉。查女方查了一大圈沒結(jié)果時，原因往往在于男方。

現(xiàn)在大多數(shù)生殖中心看常規(guī)檢查，按WHO第五版來判定。濃度達(dá)標(biāo)后，結(jié)合前向運動比例，再去核對形態(tài)指標(biāo)。三條線過了，單子上就寫正常。

這些指標(biāo)看的全是數(shù)量和外表。

SDI關(guān)注的是DNA內(nèi)部結(jié)構(gòu)。常規(guī)檢查根本不涉及這個維度。有些機構(gòu)會多查SDF看DNA碎片化。這已經(jīng)進(jìn)了一步。JARG這篇研究明確指出，MTHFR突變的人，SDF可能是正常的。SDI才是悄悄出問題的那項指標(biāo)。

單子上印著濃度合格，活力也達(dá)標(biāo)，形態(tài)同樣沒問題。這只說明他造的精子夠數(shù)，游動正常，外觀沒問題。精子內(nèi)部DNA結(jié)構(gòu)是否穩(wěn)定，報告上并不顯示。

▍三件事，做完再說

第一件：查基因。

小周吃了大半年沒效果，他補的量其實足夠。合成葉酸進(jìn)了身體要等MTHFR酶轉(zhuǎn)化。基因突變后轉(zhuǎn)化效率直接打折，TT型能掉到三成以下。一大半成分卡在轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)，根本到不了精子那里。

常規(guī)指標(biāo)過了不等于精子DNA沒事。SDF檢測DNA斷裂情況，SDI評估DNA結(jié)構(gòu)緊密度。突變者SDF可以是正常的，SDI可能已經(jīng)存在異常。臨床上只看SDF，一部分由于結(jié)構(gòu)松散導(dǎo)致的流產(chǎn)不育問題就會被漏掉。

第二件：換葉酸。

解決途徑在于繞開轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)。論文作者給出結(jié)論，SDI偏高的人群去查MTHFR基因，然后考慮使用5-甲基四氫葉酸作為潛在治療手段。

5-甲基四氫葉酸本身就是活性葉酸。它不用等MTHFR酶轉(zhuǎn)化，進(jìn)入體內(nèi)就能發(fā)揮作用。基因是否突變對它的影響不大。

普通合成葉酸和活性葉酸的核心區(qū)別就在于要不要等MTHFR酶轉(zhuǎn)化。

普通合成葉酸需要轉(zhuǎn)化，TT型轉(zhuǎn)化效率偏低。葉源酸這類的活性葉酸本身是最終形態(tài)，不需要轉(zhuǎn)化，受基因型影響很小。

普通合成葉酸轉(zhuǎn)化完才能參與DNA甲基化。活性葉酸可以直接參與。未轉(zhuǎn)化的合成葉酸堆在體內(nèi)是個隱患。活性葉酸基本不存在這個問題。至于改善SDI的效果，活性葉酸在機制上更為合理。

查出來是突變型，尤其是TT型的群體，選活性葉酸看三樣就行。

首先看瓶子上的成分。得是6S-5-甲基四氫葉酸鈣，只寫葉酸倆字的別買。其次看每片含多少微克。最后看安全認(rèn)證，建議選擇有天然化葉酸認(rèn)證。

這三條都滿足的產(chǎn)品，葉源酸算一個。

第三件：查SDI。

吃上三到六個月去復(fù)查，常規(guī)指標(biāo)之外記得加做SDI。多數(shù)醫(yī)院男科實驗室能做，沒有的話大點的生殖中心一般都有。

▍說幾句實在的

葉酸對男人生育確實要緊。伴有突變型的話，補哪種比補多少更關(guān)鍵。

突變者的精子問題根源在于結(jié)構(gòu)松散。原因是甲基化跟不上，活性葉酸供應(yīng)不足。SDF正常不能說明完全沒問題，SDI需要重點關(guān)注。

跳過MTHFR這道卡，直接吃活性葉酸，補一陣子去查SDI，看看DNA結(jié)構(gòu)是否恢復(fù)緊密。

備孕需要雙方共同參與。折騰了一年多，常規(guī)檢查沒查出大毛病，質(zhì)量依然上不去，直接加做MTHFR基因檢測配合SDI。兩項加起來的費用不高。

苦尋一兩年的答案，可能就在這張檢查單里。

參考文獻(xiàn)

[1] Journal of Assisted Reproduction and Genetics, August 2017. Association between the MTHFR-C677T isoform and structure of sperm DNA. (IF 3.1) — 對照組1405人，伴有CT雜合型77人，以及TT純合型18人。TT型SDI顯著升高（p=0.0006）；CT型SDI升高（p=0.029）；SDF在兩組均無顯著差異。作者建議，高SDI患者應(yīng)檢測MTHFR基因型，可考慮使用5-MTHF作為治療手段。

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geographical Distribution of MTHFR C677T, A1298C and MTRR A66G Gene Polymorphisms in China: Findings from 15357 Adults of Han Nationality[J]. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] 連增林，劉康，顧錦華，成永之等. 葉酸與5-甲基四氫葉酸的生物學(xué)特征與應(yīng)用. 中國食品添加劑，2022年第2期.